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剛好這幾天因為想要看看色胺酸tryptophan的代謝路徑，不小心翻出去年找到收藏的一篇2015年的文獻https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25865484，談到某些tryptophan的代謝途徑和代謝物與有major depressive disorder (MDD)重度憂鬱障礙問題青少年自殺狀況的關聯性。
幾週前因為一個專案工作的關係，遇到一位以前大學同系的學姐，談到當初我的大學時代系上所傳言的一位優秀的年輕教授在辦公室裡上吊自殺的事。然後前幾天，聽到一位身心科醫師提到他的一位病患自殺的消息。不論我們對於自殺所抱持的觀點，基於信仰、生命價值、或是自由意志選擇，可能有不同的看法，然而畢竟對於身心科診療方面，這種重度憂鬱障礙問題的患者自殺，總並不是個好的消息。
而在前兩天Medscape上有一篇文章，特別針對醫師的自殺做深入的討論。(https://www.medscape.com/viewarticle/896257?src=soc_fb_180507_mscpedt_news_mdscp_suicide&faf=1)
在文章中提到，美國醫師的自殺比例是在所有專業人士當中最高的，而且醫師的自殺數是一般大眾的兩倍。在一項研究當中指出，以過去10年的分析發現，醫師自殺數量大約是每十萬人當中發生28-40例，一般大眾則為每十萬人12.3例。如果單就女性比較，則女性醫師自殺數量是一般大眾女性的2.5-4倍。
在Medscape這篇文章中提到，研究分析認為醫師的自殺原因大多數是因為正在治療或是未經治療的抑鬱Depression問題，研究認為大約有12%的男性醫師與19.5%的女性醫師有抑鬱的問題；另外在醫學系學生及住院醫師當中則大約有15-30%有depression症狀表現。在眾多科別當中，又以精神科的比例最高。在相關延伸的討論當中也提到，醫師通常不太願意接受心理諮商或精神醫學健康方面的照護治療，其中主要的原因來自於擔心這樣的治療或就診病歷紀錄，這樣的stigma issue會對於他們的專業生涯造成風險。這也顯示前面的統計數字當中可能還存在有黑數的問題。其他可能造成自殺的原因，還包括酒精中毒(alcoholism)、以及藥物濫用(substance abuse)問題。這篇文章提到這樣的狀況不只是北美，在芬蘭、挪威、澳洲、中國、新加坡等地研究似乎都有類似的結果。
這篇文章引用了研究人員，例如Columbia University的精神醫學教授 Beth Brodsky 指出，這樣的結果並不讓人意外，畢竟醫師的職業特性本就是高壓力群。而且這樣的壓力是從醫學生時代就開始，包括工作特性與要求、競爭性、長工時、睡眠不足等等現象都很普遍。這樣的狀況可能會讓藥物濫用問題變得嚴重，相對的也可能提高自殺的發生率。
醫師，特別是精神科醫師，有這樣高比例的自殺狀況，而且也一方面多少有著諱疾忌醫的情形，這似乎與所謂的"善泳者溺"，或是自身的知識障，或是像在研究圈裡經常提到的"研究或是專長於治療什麼疾病，自己就會罹患這個疾病"的所謂詛咒有些相近。所以話說我自己當初實在不該做神經退化研究的，應該找個什麼PCOS的主題來發展才對XD。
回到2015年的那篇文獻，Bradley等研究人員比較了有MDD問題與自殺傾向(包括曾經嘗試自殺)的患者、有MDD問題但沒有自殺傾向的患者、以及健康正常人的檢體，發現有自殺傾向的人，色胺酸trptophan往Kynurenine pathway (KP)的代謝路徑較為活躍。
KP路徑是tryptophan的代謝路徑其中之一。在過去對於抑鬱問題的研究當中，已經知道tryptophan的代謝物血清素serotonin有十分重要的角色，許多抗憂鬱藥物也是針對血清素，以及其他單胺類monoamine的神經傳導物質所研究開發。然而在單胺類的神經傳導物質以外，例如glutamate與NMDA receptor路徑，以及tryptophan的其他代謝路徑所產生的代謝物，例如這篇所談到的KP路徑，在近年的研究當中也被發現對於神經的運作及活性調節具有重要的功能角色。
KP路徑的速率決定步驟Indoleamine deoxygenase (IDO)酵素會受到發炎性的細胞激素及訊息傳遞分子所活化，例如interferon-gamma, NF-kappaB等，而讓tryptophan往KP路徑方向較多，相對的，就會減少tryptophan往serotonin的生成路徑的比例。這表示發炎反應可能會導致serotonin的不足，因而與抑鬱的發生有關聯性。
IDO的活化使tryptophan往kynurenine的代謝路徑走，產生的下游產物又分為兩條路徑，一個會產生kynurenate (KA)，另一個則產生kynurenine (KYN)，然後一路往quinolinate (QUIN)的生成前進。quinolinate是NMDA receptor的agonist，過度產生時具有excitotoxicity，會促使神經細胞死亡，並造成神經系統的獎勵迴圈(reward circuitry)失調，這可能與自殺傾向的產生有關。相對的，kynurenate (KA)則是NMDA receptor的antagonist，所產生的調節方向與quinolinate相反。在這篇文獻當中發現，有自殺傾向的MDD患者，有著顯著較低的trytophan量，以及較高的KYN/tryptophan的比值，顯示這全群具有自殺傾向的患者，他們的tryptophan往KP的代謝路徑較為活躍，而且較低的tryptophan量意味著可以生成的血清素量可能會降低。
在Tryptophan往KP路徑走的途中，如果往KA的生成方向，就會降低往KYN以及QUIN的產生。而這個往KA的方向需要維他命B6作為輔酶。另外，QUIN可以再繼續代謝為Nicotinate以及衍生物NAD，這是體內產生維他命B3的替代路徑，而這個步驟會需要鎂離子作為輔酶。確實在之前的一些文獻，以及幾位精神科醫師的討論當中，也提到過實務上鎂與維他命B6的介入，對於depression的改善效益。而在2017年的這篇review文獻https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390816300119當中，也已經開始探討透過對於KP路徑的調節，進行相關的精神疾病治療方向的可行性。
另外，tryptophan往KP方向的步驟，也會受到glucocorticoids的刺激，而相對的，雌激素estrogen則有相反的效用。這顯示在發炎狀況以及後續的consequence，還有產後憂鬱目前已知和estrogen急速下降有關，似乎又能多了一條連結的相關機制了。
(同步發表於https://www.facebook.com/Simon-Liao-PhD-604874249886687/)
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